O ácido zoledrônico no tratamento adjuvante do câncer de mama.

        Os bisfofonatos, originalmente descritos como uma classe química no século XIX,tiveram inicialmente uso não médico no tratamento de águas.Estas substâncias,caracterizadas por 2 grupos PO3 (fosfonatos) ligados a um carbono central,foram finalmente incorporadas ao tratamento da perda de massa óssea em seres humanos nos anos 60,quando se identificou sua capacidade de evitar a dissolução de cristais de hidroxiapatia e,assim, de evitar a perda de massa óssea. Nos anos seguintes ,vários bisfosfonatos foram aprovados para uso no tratamento de osteopenia/osteoporose {etidronato (Didronel), clodronato (Bonefós), alendronato (fosamAX), RISEDRONATO (Actonel) e ibandronato (Bonviva)}. O pamidronato (Aredia) e o zolendronato (zometa) terminaram por ser aprovados para o tratameno da hipercalcemia do câncer, tendo o zoledronato ganhado preferência nos últimos anos devido a sua maior potência. Estudos clínicos mostram que o uso de bisfonatos diminui os riscos de eventos ósseos (dor, compressão de medula óssea, radioterapia ao esqueleto e fraturas) em pacientes com metástases ósseas de câncer de mama, mielona múltiplo e carcinoma de próstata. Os efeitos colaterais são bastante toleráveis, sendo os principais a queda de função renal (principalmente em pacientes com função renal já comprometida) e casos raros de osteonecrose de mandíbula.

Os bisfosfonatos, entretanto, são dotados de efeitos biológicos que não se resumem à inibição dos osteoclastos no tecido ósseo. Efeitos antitumorais diretos e indiretos foram descritos nos últimos anos. Por exemplo, o ácido zolendrônico é um inibidor da angiogênese, diminui a invasão da matriz por células tumorais, diminui a adesão de células malignas aos ossos, aumenta a apoptose de células tumorais e parece aumentar a resposta imune antitumoral. Além disso, o zoledronato exerce sinergia importante com alguns agentes quimioterápicos, notadamente com o docetaxel e a gencitabina. Colônias de células tumorais de várias linhagens de câncer de mama e próstata têm sua viabilidade reduzida e têm diminuição significativa do volume tumoral quando expostas ao ácido zoledrônico. Assim, postulou-se que o uso de bisfosfonatos poderia ter efeitos antitumoral de significância clínica.

Em câncer de mama, dois estudos de adjuvância com clodronato oral por dois anos foram relatados por Diel e cols., num total de 1.371 pacientes com evidências de doença micrometastática em medula óssea ao diagnóstico. Nestes estudos foi constatado um retardo do aparecimento de metástases ósseas, uma maior sobrevida livre de doenças e uma melhor sobrevida global. Em contraste, um pequeno estudo finlandês relatado por Saarto em 2004, com apenas 299 pacientes, não confirmou os efeitos benéficos do clodronato, num seguimento de dez anos. Finalmente, um estudo de Fase 3, randomizado, de 1.069 pacientes, relatados por Powles em 2006, mostrou que dois anos de adjuvância com clodronato oral reduziu significativamente o risco de metástase ósseas, com uma tendência (estatisticamente não significativa) a melhor sobrevida global.

Com base nestes dados, o grupo austríaco de estudos em câncer de mama (ABC-SG) realizou o estudo ABCSG12, apresentado em sessão plenária na ASCO de 2008 e posteriormente publicado no New England journal of Medicine em 2009. Neste estudo, um total de 1.803 mulheres pré menopausadas com câncer de mama receptor hormonal positivos, estádios I e II, com até nove gânglios axilares comprometidos, receberam tratamento adjuvante somente com hormonioterapia com/sem ácido zolendrônico. O tratamento endócrino constou de supressão ovariana com gosserelina para todas a pacientes + tamoxifeno ou anastrozol (randomizado), num total de apenas três anos de tratamento (em vez dos cinco anos considerados padrão em todo o mundo ). Numa segunda randomização, as pacientes receberam ou não ácido zoledrônico a cada seis meses,também por três anos.

Depois de um seguimento mediano de 47,8 meses, não houve diferença entre os grupos tratados com tamoxifeno ou anastrozol. Já o grupo de mulheres que recebeu tratamento hormonal mais ácido zoledrônico, quando comparado com o grupo que recebeu somente tratamento hormonal, apresentou uma redução relativa de 36% no risco de recidiva (redução absoluta de 3,2%). Neste tempo de seguimento, 90,8% das pacientes eu haviam recebido hormonioterapia somente estavam sem evidência de doença, contra 94% das pacientes que haviam recebidos zolendronato. Não houve efeito significativo sobre o risco de morte. Os autores concluem que o tratamento adjuvante com o ácido zoledrônico em mulheres pré-  menopausadas, com câncer de mama hormônio-responsivo e tratadas com terapia endócrina adjuvante melhora a sobrevida livre de doença destas pacientes. Os ácido zoledrônico em mulheres pré-menopausadas, com câncer de mama hormônio-responsivo e tratadas com terapia endócrina adjuvante melhora a sobrevida livre de doença destas pacientes.

Os resultados deste estudo são instigantes, mas devem ser colocados para uso generalizado. Inicialmente, o número de pacientes foi inapropriado para se estabelecer diferença entre o anastrozol eo taxoxifeno como tratamento adjuvante. O estudo ATAC necessitou de 6.000 mulheres para demonstrar uma diferença absoluta de cerca de 4% de diminuição de recidivas em mulheres pós-menopausadas tratadas com anastrozol VS tamoxifeno. Portanto, não se poderia esperar que uma diferença desta magnitude pudesse ser demonstrada com um N de apenas 1.800 pacientes. Segundo, estas pacientes pré-menopausadas foram tratadas somente com hormonioterapia, apesar do grande número (30%) de pacientes com axila positiva (até nove linfonodos positivos!). Esta abordagem, nada convencional em outros países, suscita a seguinte questão: se essas pacientes tivessem recebido quimioterapia adjuvante, como seria de praxe na grande maioria dos países (inclusive em nosso meio) tal efeito poderia ainda ser detectado?

Assim, o uso padrão de ácido zoledrônico não pode ainda ser considerado tratamento padrão na adjuvância do câncer de mama. Outros estudos importantes de bisfosfonatos deverão ser apresentados brevemente: o estudo AZURE [(Neo)-adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence], que tratou 3.360 mulheres com câncer de mama estádios II/ III com cinco anos de zoledronato adjuvantes; o estudo NaTan, que estudou 543 mulheres com estádio II tratadas com zoledronato adjuvante também por cinco anos e, finalmente o estudo NSABP B-34, que tratou 3,323 mulheres com clodronato adjuvante por três anos deverão esclarecer de maneira mais segura este assunto.

A opção de se introduzir o ácido zoledrônico na adjuvância pode, entretanto, ser discutida com pacientes que preencham as características das mulheres estudadas no ABCSG12.       Normalmente, estas seriam pacientes pré-menopausadas que, por algum motivo, não fossem candidatas a quimioterapia adjuvantes.

Dr. Sérgio Simon

(*) Professor de Oncolgia da INIFESP -

Escola Paulista de Oncologia

Presidente do Grupo Brasileiro de Estudos Clínicos em Câncer de Mama (GBECAM)

Diretor do Centro Paulista de Oncologia (CPO)

Oncologista do Hospital Albert Einstein

Fonte: Jornal Carta de Gramado - Ano 2, Nº 3, Junho de 2009.